之子李芳遠認為時機已到，立即指揮了刺殺鄭夢周的行動。原計劃是在鄭夢周家洞口行刺，但鄭夢週迴家後並未停留，而是去弔問剛去世的判開城府事柳源，並在那裡停留了較長時間。李芳遠麾下的刺客判典客寺事趙英珪、散員高呂、李敷等準備好武器，等候在外。鄭夢周出門後，趙英珪跑出來行刺，但未擊中，鄭夢周大聲呵斥，策馬逃走。趙英珪追及，砍向馬首，馬匹 顛 僕 ，鄭夢周墜地，起身逃跑，高呂等追上，將他殺死。

據朝鮮王朝史官記載，李成桂在得知鄭夢周的死訊後，第一反應是“震怒”，從病榻上起來斥責李芳遠說：“吾家素以忠孝聞，汝等擅殺大臣，國人以我為不知乎？父母教子經書，欲其為忠為孝也。汝乃敢為不孝乃爾？予欲仰藥而死也！”經過其妻康氏（神德王后）的厲聲相勸，李成桂才追認了李芳遠的行動，並派人向恭讓王告知鄭夢周已死，並請求肅清其黨羽。恭讓王被迫同意，隨後金震陽、李崇仁等人都被流放。鄭夢周的首級被高懸於開京街頭，罪名是“飾虛事，誘臺諫，謀害大臣，擾亂國家”，家產亦被查抄。百日之後，李成桂成功篡國，建立了朝鮮王朝。

李成桂在呈上明朝的奏文中聲稱，鄭夢周因怨恨李成桂阻止攻遼導致高麗被明朝索取馬匹的後果，向恭讓王進讒言謀害李成桂，導致“國中臣民多被殺戮”，高麗臣民迫於無奈，只好推戴李成桂為王。他又汙衊鄭夢周想要學崔瑩，勸恭讓王攻遼，不得高麗人心，所以恭讓王退位，鄭夢周伏誅。

鄭夢周殉節八年後，李芳遠登上王位，成為朝鮮太宗。他即位不久，壽昌宮就發生火災，李芳遠下旨求言消災。建文三年（1401年）正月，參贊門下府事權近應旨上書言事，其中請求為鄭夢周平反昭雪，錄其子孫為官。十一月，李芳遠終於接納權近的建議，追贈鄭夢周為大匡輔國崇祿大夫、領議政府事、修文殿大提學兼藝文春秋館事，追封益陽府院君，賜諡號“文忠”，以表彰其節義，並錄用鄭夢周之子為官。

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