元朝干涉下難以實現，聽到這一訊息後，摸清了元朝外強中乾的底細，決定反抗元朝的干涉，恢復高麗的自主。

然而，高麗的“附元輩”（親元勢力）擔心中國局勢的變化會影響他們的前途，特別是與元朝皇室聯姻的奇氏、權氏、盧氏家族，他們與恭愍王之間的矛盾日益尖銳。至正十六年（1356年）五月十八日，恭愍王在宮中設宴，邀請包括奇轍、權謙、盧頙在內的宰樞兩府大臣赴宴，企圖將三人及其子侄一網打盡。奇轍和權謙到場後，恭愍王的親信秘密建議趁早將他們處死，恭愍王採納了這一建議，命令埋伏的壯士用大椎襲擊奇轍和權謙，奇轍當場死亡，權謙逃到紫門時被殺。恭愍王隨即出動禁衛四番軍士捕殺三家親族同黨，將盧頙處死於其家中，暴屍街頭。

隨後，恭愍王宣佈開京戒嚴，廢止元朝設立的徵東行省理問所，停用至正年號，恢復高麗舊制。他任命印璫、姜仲卿為西北面兵馬使，率兵越過鴨綠江，掃蕩東遼東八站地區，攻破婆娑府等三站；又任命柳仁雨為東北面兵馬使，在元朝雙城總管府千戶李子春、李成桂父子做內應的情況下收復了淪陷百年的國土。

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誅滅“附元輩”後，恭愍王頒佈教書，宣佈“一國更始”，歸還奇轍等人掠奪的土地，解放其霸佔的人民，並準備丈量土地，展開進一步的改革。元朝得知高麗入侵，揚言發兵80萬討伐；後來又派斷事官撒迪罕到鴨綠江邊宣旨，要求高麗國王解釋清楚。為了避免事態擴大化，恭愍王獻上印璫的首級（此前已因擅殺其副手姜仲卿而被廉悌臣殺死），上表謝罪。同年十月，撒迪罕來到開京，帶來了元順帝原諒高麗的詔書。恭愍王完成種種善後工作後，於至正十九年（1359年）六月正式表彰洪彥博等20人，封為“誅奇轍功臣”。

三、內憂外患

就在恭愍王王祺努力推行改革時，高麗的內憂外患逐漸達到了頂峰。至正十八年（1358年），高麗因大旱發生嚴重饑荒，漕運不通，恭愍王宣佈減膳、撤樂、禁酒，以示與民同苦。然而，這只是高麗一系列災難的開始。倭寇問題越來越嚴重，從恭愍王即位到至正十九年（1359年），倭寇已騷擾高麗沿海24次，恭愍王不得不在至正十七年（1357年）和至正十八年（1358年）兩次宣佈開京戒嚴，以應對倭寇的入侵。

更大的打擊來自中國紅巾軍。當時，紅巾軍龍鳳政權組織三路北伐，中路軍潘誠（破頭潘）、關鐸（關先生）等沿太行山北上，攻陷元上都（今中國內蒙古正藍旗），又轉入遼東，直接威脅高麗。至正十九年（1359年）二月，紅巾軍傳檄高麗；同年十二月，紅巾軍將領毛居敬率軍4萬越過結冰的鴨綠江東征高麗，蹂躪義州、靜州、麟州等地，不久後攻陷西京平壤。開京居民恐慌，紛紛搶購物資，恭愍王也練習騎馬，預備逃難。經過安佑、李芳實的苦戰，終於在至正二十年（1360年）二月趕走了紅巾軍，但造成了數以萬計的高麗百姓被屠殺。

至正二十年（1360年）三月，紅巾軍再次從海路進攻西京，十餘日後被李芳實擊退。翌年十月二十日，潘誠、關鐸、沙劉等率20萬紅巾軍渡鴨綠江，進攻高麗，勢如破竹，一個月後就攻陷了開京。在紅巾軍進軍高麗途中，有十餘萬高麗農民加入了紅巾軍。恭愍王率魯國公主及百官倉皇南逃，十二月十五日抵達福州（今韓國安東），派鄭世雲統兵20萬反攻紅巾軍。在鄭世雲、安佑、李芳實、金得培、崔瑩、李成桂等將士的奮力征戰下，終於在至正二十二年（1362年）正月收復了開京，並驅逐紅巾軍。

經歷紅巾軍東征後，恭愍王決定重新依賴元朝，他在至正二十一年（1361年）九月派戶部尚書朱思忠出使元朝，祝賀道路復通，同時恢復了徵東行省。至正二十二年（1362年）六月，恭愍王又