正當南明陷入內亂之際，清兵在豫王多鐸的率領下大舉南下，攻陷歸德、潁州、太和、泗州、徐州等地，兵臨揚州城下。四月，清兵圍攻江北重鎮揚州。史可法急忙向朝廷求援，但由於鎮將們個個擁兵自重、意圖觀望，最終揚州淪陷（四月二十五日），史可法殉難。

五月初八，清兵自瓜洲渡江，鎮江巡撫楊文驄逃奔蘇州，靖虜伯鄭鴻逵逃入東海，總兵蔣雲臺投降。南京關閉城門。五月初十，朱由崧傳旨放歸所選淑女，並在當天午夜還召梨園入宮演劇。翌日凌晨二更時分，朱由崧率領四五十名內官騎馬出通濟門逃亡，行蹤不明。天亮後，百官入朝，只見宮女、內臣、優伶等雜沓逃奔西華門外，才知道朱由崧已經出逃。南京城內一片混亂，馬士英攜鄒太后出奔。市民救出之前被捕的“北來太子”王之明，並扶他入宮，在武英殿即位。

四、兵敗被俘

順治二年（弘光元年，1645年）五月十二日，朱由崧逃至太平府，並將按察院作為臨時行宮。不久之後，他轉移到蕪湖，投奔江北四鎮之一的守將靖國公黃得功。起初，黃得功並不瞭解南京的情況，當他得知朱由崧是慌張逃出南京時，內心感到無比的失望和無奈。然而，黃得功仍然決定以死報國，對朱由崧效忠到底。

在此之前，清兵已經開始攻打重鎮揚州，史可法率城中百姓頑強抵禦清兵。清兵圍困揚州，損失慘重。史可法急忙向朝廷求援，然而朱由崧對此置之不理。最終，由於孤立無援，揚州淪陷，史可法殉國。緊接著，清兵直逼南京。南京守軍彈盡糧絕，面對清軍的強大攻勢，南京即將淪陷。此時，朱由崧還在宮中與愛妃飲酒作樂，直到危機迫在眉睫，他才急忙召集大臣商議對策。然而，那些平時只會阿諛奉承的奸臣此時卻一言不發。

順治二年（弘光元年，1645年）五月十五日，清兵進入南京，包括魏國公徐文爵、保國公朱國弼、靈璧侯湯國祚、定遠侯鄧文鬱，以及尚書錢謙益、大臣趙之龍、大學士王鐸、都御史唐世濟在內的許多官員剃髮降清。

隨著南京的陷落，朱由崧的處境更加危急。清軍攻克南京後，豫王多鐸命令降將劉良佐帶領清軍追擊朱由崧。面對眾叛親離的局面，朱由崧只好帶著愛妃逃往蕪湖。然而，清軍緊追不捨，很快追到了蕪湖。

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五月二十二日，總兵田雄、馬得功、丘鉞、張傑、黃名、陳獻策等人突然衝上朱由崧乘坐的御舟，劫持了他，將其獻給了清軍。豫王多鐸下令除去朱由崧身上的鎖鏈，用紅繩捆綁起來。五月二十五日，朱由崧被迫乘坐一輛沒有車幔的小轎進入南京聚寶門。他頭戴黑色的僧侶頭巾，身穿藍色布袍，用一把 油 紙 扇 遮住臉龐，兩位妃子則騎著驢跟在他後面。沿途的百姓對朱由崧唾罵不斷，有人甚至向他投擲瓦礫。多鐸在靈璧侯府設宴，讓朱由崧坐在“北來太子”王之明之下。宴會結束後，朱由崧被拘留在江寧縣署。

五、被殺

順治二年（弘光元年，1645年）閏六月，隆武帝朱聿鍵即位於福州，並遙尊朱由崧為聖安皇帝。然而，朱由崧的命運並未因此而有所改變。當年九月，朱由崧與皇太后鄒氏、潞王朱常淓等人被押解至北京，並被安置居住。

在北京期間，清太醫院在節日時會向朱由崧饋贈宴席，而朱由崧似乎也沉浸於這種表面的待遇之中，常常酣飲極樂，彷彿忘卻了自己的困境。這種態度可能是因為他已經意識到自己的命運不可逆轉，或者是一種對現實的逃避。

順治三年（隆武二年，1646年）四月九日，有人向攝政王多爾袞進言，稱在京居住的故明衡王、荊王欲起兵反清。這一訊息引起了清朝統治者的高度警惕。五月，朱由崧與潞王朱常淓、荊王朱慈煃、德王朱由櫟、衡王朱由棷以及“太子”王之明等十七人被斬首於菜