當亨利在1468年9月19日承認伊莎貝拉為其法定繼承人時，他也承諾不會強迫他的同父異母妹妹違背自己的意願結婚，而伊莎貝拉則同意獲得他的同意後再結婚。

看起來多年來的政治婚姻的失敗終於結束了。

此時，曾有過讓伊莎貝拉與英格蘭的愛德華四世（Edward IV of England）或他的兄弟之一，可能是格洛斯特公爵理查德（Richard, duke of Gloucester）的聯姻的討論，但這一聯盟從未被認真考慮過。

1468年，又有一份來自葡萄牙國王阿方索五世的婚姻提議。

違背了1468年9月的承諾，亨利試圖促成這樁婚事。

如果伊莎貝拉嫁給阿方索，亨利的女兒喬安娜將嫁給阿方索的兒子約翰二世（John II），這樣，在老國王去世後，約翰和喬安娜就能繼承葡萄牙和卡斯蒂利亞。

然而，伊莎貝拉拒絕了這一提議，並秘密承諾嫁給她的表弟和最早的未婚夫——阿拉貢的費迪南德。

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在這次失敗後，亨利再次違背承諾，試圖將伊莎貝拉嫁給路易十一世（Louis xI）的弟弟貝里公爵查理（charles, duke of berry）。

在亨利看來，這一聯盟可以鞏固卡斯蒂利亞與法國的友誼，並將伊莎貝拉從卡斯蒂利亞事務中移除。

然而，伊莎貝拉再次拒絕了這一提議。

與此同時，阿拉貢的約翰二世秘密與伊莎貝拉談判，將她嫁給他的兒子費迪南德。

後來有幾篇匿名日記聲稱，伊莎貝拉女王在婚後不忠，並密謀反對國王。

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雙王的婚禮。

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1469年10月18日，正式的訂婚儀式舉行。

由於伊莎貝拉和費迪南德是堂兄妹關係，他們屬於血親禁止結婚的範圍，婚姻在沒有教皇特許的情況下將無法合法化。

在瓦倫西亞紅衣主教羅德里戈·博爾吉亞（Rodrigo borgia，後來的教皇亞歷山大六世）的幫助下，伊莎貝拉和費迪南德獲得了一份據稱由教皇庇護二世（pope pius II）頒發的教皇詔書，允許費迪南德在三等血親範圍內結婚，使他們的婚姻合法化。

實際上，教皇庇護二世早在1464年就已經去世。

由於害怕受到反對，伊莎貝拉以探訪其兄阿方索在阿維拉的墓地為藉口，從亨利的宮廷中私奔。

另一方面，費迪南德則秘密穿越卡斯蒂利亞，喬裝成僕人。

在重逢後，他們於1469年10月19日在巴利亞多利德（Valladolid）的比韋羅宮（palacio de los Vivero）立即結婚。

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伊莎貝拉的加冕典禮、與葡萄牙的戰爭

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1474年12月12日，亨利四世於馬德里去世的訊息（發生在12月11日）傳到了塞哥維亞（Segovia）。

這促使伊莎貝拉前往塞哥維亞的阿爾卡薩爾城堡（Alcázar of Segovia）避難，並在那裡得到了安德烈斯·德·卡布雷拉和塞哥維亞議會的支援。

第二天，伊莎貝拉被宣佈為卡斯蒂利亞和萊昂的女王。

伊莎貝拉的統治開局並不順利。

亨利四世曾指定伊莎貝拉為繼承人，所以當她在1474年登上王位時，已有數個針對她的陰謀。

迭戈·帕切科，比利亞納侯爵，以及他的追隨者們主張亨利的女兒喬安娜·貝爾特拉內哈（Joanna la beltraneja）才是