8年，費迪南德已經取得勝利，戰爭再次在義大利爆發，這次是對威尼斯共和國的戰爭，所有對義大利半島有利益的其他大國，包括路易十二、費迪南德二世、馬克西米利安和教皇朱利烏斯二世聯合組成了坎佈雷聯盟（League of cambrai）。

儘管法國在阿尼德洛戰役（battle of Agnadello）中戰勝了威尼斯，但坎佈雷聯盟很快瓦解，因為教皇和費迪南德二世對法國的意圖產生了懷疑。

相反，“聖聯盟”（holy League）成立，所有大國聯合起來對抗路易十二和法國。

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在1511年11月，費迪南德與他的女婿英格蘭國王亨利八世（henry VIII of England）簽署了《威斯敏斯特條約》（treaty of westminster），承諾聯合起來對抗納瓦爾（Navarre）和法國，以便為1512年7月的西班牙入侵納瓦爾做準備。

自1492年格拉納達淪陷以來，他多年來一直策劃奪取巴斯克王國的王位，該王國由納瓦爾女王凱瑟琳和納瓦爾國王約翰三世統治，同時也是比利牛斯山北部和加斯科尼的大片領土的領主。

費迪南德首先將納瓦爾併入阿拉貢統治，但在卡斯蒂利亞貴族的壓力下，後來又併入卡斯蒂利亞。

聖聯盟在義大利也取得了一些的成功，驅逐了法國人，恢復了米蘭的斯福爾扎公爵（Sforza dukes），並於1513年簽署和平條約。

然則，法國在兩年後成功重新奪回米蘭。

費迪南德於1516年1月23日在卡斯蒂利亞和萊昂王國的馬德里哈雷霍（madrigalejo）去世。

他被安葬在格拉納達的皇家教堂（capilla Real），他的妻子伊莎貝拉、女兒喬安娜和女婿菲利普也安息在此。

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遺產與繼承。

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在費迪南德和伊莎貝拉統治期間，西班牙透過婚姻與葡萄牙、哈布斯堡的奧地利和勃艮第尋求聯盟。

他們的長女伊莎貝拉嫁給了葡萄牙的曼努埃爾一世，他們的長子霍安與奧地利的瑪格麗特結婚。

然而，這些子女的去世，以及伊莎貝拉的去世，改變了繼承計劃，迫使費迪南德將卡斯蒂利亞的政府讓給霍布斯堡家族的菲利普，即他的次女喬安娜的丈夫。

在1502年，阿拉貢國會的成員在薩拉戈薩聚集，瓦倫西亞王國和加泰羅尼亞公國的議會在巴塞羅那也宣誓效忠於他們的女兒喬安娜作為繼承人，但薩拉戈薩的大主教阿隆索·德·阿拉貢堅決表示這項誓言無效，並沒有改變繼承法，只有透過國會和國王的正式立法才能改變。

因此，當費迪南德於1516年1月23日去世時，他的女兒喬安娜繼承了阿拉貢王冠，而他的孫子查理成為總督（攝政）。

然而，弗拉芒人希望查理能繼承王室頭銜，這得到了他的外祖父神聖羅馬皇帝馬克西米利安一世和教皇利奧十世的支援。

因此，在費迪南德二世於1516年3月14日的葬禮後，查理一世被宣佈為卡斯蒂利亞和阿拉貢的國王，與他的母親共同統治。

後續歷史在前文查理五世中有說明。

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伊莎貝拉和費迪南德的歷史說完了。