馬賽的人口和貿易地位很快恢復，1437年，普羅旺斯伯爵阿爾薩斯的雷內（René of Anjou）繼承了他父親阿爾薩斯二世（Louis II of Anjou）作為西西里國王和阿爾薩斯公爵的頭銜，抵達馬賽，並將其建立為法國在巴黎之外最堅固的定居點。

他幫助提升了這座城鎮的地位，使其成為城市，並允許授予其某些特權。

馬賽隨後被阿爾薩斯公爵用作重新奪回其西西里王國的戰略海軍基地。

雷內王希望為港口入口建立堅固的防禦，於是決定在舊莫伯特塔（maubert tower）的遺址上建造一系列防禦工事以保護港口。

工程師讓·帕爾多（Jean pardo）設計了計劃，塔拉斯孔（tarascon）的石匠傑漢·羅伯特（Jehan Robert）負責施工。

新城市防禦的建設在1447年至1453年間進行。

隨著行會開始在城市商人中建立權力地位，馬賽的貿易也蓬勃發展。

值得一提的是，雷內還成立了漁民協會（corporation of Fisherman）。

馬賽於1481年與普羅旺斯合併，次年併入法國，但很快便因反抗中央政府而聲名遠揚。

在併入後的30年，法國國王弗朗索瓦一世（Francis I）造訪馬賽，因好奇想看看國王曼努埃爾一世（manuel I）送給教皇利奧十世（pope Leo x）的犀牛，而這頭犀牛已經被運抵伊夫島（?le d'If）。

由於此次訪問，伊夫堡（chateau d'If）被建造；這對阻止馬賽在幾年後被神聖羅馬帝國軍隊圍攻並無太大幫助。

1536年，馬賽成為法蘭克-奧斯曼聯盟的海軍基地，法蘭克-土耳其艦隊駐紮在港口，威脅著神聖羅馬帝國，尤其是熱那亞（Genoa）。

到了16世紀末，馬賽再次爆發瘟疫，不久之後，建立了愛都醫院（h?tel-dieu）。

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一個世紀後，更多的麻煩接踵而至：路易十四（Louis xIV）親自率領軍隊征討馬賽，以鎮壓對總督的地方叛亂。

因此，聖讓堡（Saint-Jean）和聖尼古拉堡（Saint-Nicholas）兩座堡壘在港口上方建立，港口內也建立了一支龐大的艦隊和軍械庫。

在18世紀，馬賽港口的防禦得到了改善，成為法國在地中海地區的主要軍事港口。

1720年，馬賽最後一次爆發黑死病，造成市內及周邊省份共計10萬人死亡。

皇家公證人讓-巴蒂斯特·格羅松（Jean-baptiste Grosson）於1770年至1791年間撰寫了《馬賽歷史年鑑》（Almanac of marseille），並以《古物與馬賽紀念碑集》出版，這本書長期以來是馬賽城市紀念碑歷史的主要資料。

當地居民熱情擁護法國革命，並在1792年向巴黎派遣了500名志願者以扞衛革命政府。

他們在從馬賽到巴黎的行軍中高唱的革命號召成為了《馬賽曲》（La marseillaise），如今是法國的國歌。

1793年，聯邦主義者（Federalists）起義反對雅各賓派（Jacobins），這場叛亂變成了君主制與共和國之間的鬥爭。

在後者勝利後，城市被改名為無名城（Ville-sans-nom），作為懲罰。

1795年7月14日，《馬賽曲》成為官方國歌，城市恢復了其原名。

在19世紀，馬賽成為工業創新和製造業增長的中心。