在1502年之前不久，最後一位流亡的拜占庭王位聲索者安德烈亞斯·帕拉奧洛戈斯（Andreas palaiologos）將他的頭銜及王室和帝國權利出售給費迪南德。

然而，由於交易的可疑性，這些權利從未被使用。

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伊莎貝拉去世後的費迪南德。

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伊莎貝拉於1504年10月12日立下遺囑，為她於同年11月26日的去世做準備。

在遺囑中，她明確了卡斯蒂利亞王位的繼承順序，將其留給女兒喬安娜，然後是喬安娜的兒子查理（查理五世）。

伊莎貝拉對喬安娜的統治能力表示懷疑，對喬安娜的丈夫菲利普大公也不太信任。

費迪南德在妻子去世後迅速行動，繼續參與卡斯蒂利亞的事務。

在妻子去世當天，他正式放棄了卡斯蒂利亞國王的頭銜，而成為該王國的總督，以此作為攝政的方式。

菲利普認為他的妻子精神正常，適合統治。

費迪南德和菲利普之間達成了妥協，使費迪南德在卡斯蒂利亞繼續發揮作用。

費迪南德在喬安娜因丈夫在尼德蘭的事務缺席期間擔任了她的攝政。

他試圖永久保留攝政的權利，但遭到了卡斯蒂利亞貴族的拒絕，最終被喬安娜的丈夫取代。

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在1506年的《維拉法菲拉條約》（treaty of Villafáfila）中，費迪南德不僅將卡斯蒂利亞的統治權讓給菲利普，還放棄了對印度群島的統治權，扣留了“印度王國”一半的收入。

喬安娜和菲利普立即在他們的頭銜中新增了印度群島、海洋島嶼和大陸的王國。

然而，由於菲利普的去世，《維拉法菲拉條約》並沒有持續太久。

費迪南德重新擔任卡斯蒂利亞的攝政，成為“印度之主”（lord of the Indies）。

失去配偶的費迪南德在1505年7月與法國結盟，並娶了傑爾梅娜·德·福伊（Germaine of Foix），進一步鞏固了與法國的聯盟。

她是費迪南德的異母姐妹納瓦爾女王埃萊諾爾的孫女，同時也是法國國王路易十二的侄女。

如果費迪南德與傑爾梅娜的兒子赫爾曼王子（John, prince of Girona）於1509年5月3日出生後倖存下來，“阿拉貢王國的王冠無疑會與卡斯蒂利亞分離”，並使他的孫子查理失去阿拉貢的王冠。

然而，這位嬰兒王子在出生數小時後去世，被安葬在卡斯蒂利亞和萊昂王國的巴利亞多利德的聖保羅修道院，後來遷至加泰羅尼亞（阿拉貢王冠）的波布萊特修道院（poblet monastery），這是阿拉貢國王的傳統葬地。

費迪南德在卡斯蒂利亞沒有法律地位，託羅國會承認喬安娜及其子女為繼承人，費迪南德於1506年7月離開卡斯蒂利亞。

菲利普於1506年9月的去世使卡斯蒂利亞陷入危機。

喬安娜被認為精神不穩定，而喬安娜和菲利普的兒子查理，未來的皇帝查理五世（charles V），只有六歲。

王國的大臣和卡迪納爾弗朗西斯科·希梅內斯·德·西斯內羅斯（Francisco Jiménez de cisneros）被任命為攝政，上層貴族重新恢復了權力。

費迪南德帶領軍隊對抗皮德羅·費爾南德斯·德·科爾多瓦·帕切科（pedro Fernández de cordoba y pacheco），即科爾多瓦的普里埃戈侯爵，因為他透過武力奪取了該地區的控制權。

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