費迪南德與他的女婿卡斯蒂利亞的菲利普一世爭奪攝政權，西斯內羅斯幫助調解了維拉法菲拉條約（treaty of Villafafila），使菲利普成為卡斯蒂利亞的國王。

當菲利普於1506年去世時，費迪南德正在那不勒斯，西斯內羅斯在他缺席時建立了攝政政府，並阻止了一群高貴貴族策劃奪取王位的陰謀。

為了回報他的忠誠，費迪南德於1507年任命西斯內羅斯為卡斯蒂利亞和萊昂的大審判官，並勸說教皇授予他紅衣主教的頭銜。

西斯內羅斯紅衣主教生平中的下一個重要事件是對北非摩爾城奧蘭（oran）的攻擊，他的宗教熱情與費迪南德的政治和物質利益相吻合。

1505年，他以自己的費用進行了一次初步遠征，奪取了梅爾薩·埃爾·凱比爾（mers-el-Kébir）。

1509年，他親自率領一支強大部隊駛向非洲，僅用一天時間就攻陷了這座富裕城市。

西斯內羅斯回到西班牙，試圖向費迪南德索回遠征的費用，但費迪南德對奪取奧蘭感到滿意，由於他對義大利的更大興趣，他並不支援西斯內羅斯對更大規模北非十字軍東征的計劃。

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1516年1月23日，費迪南德去世，留下西斯內羅斯作為卡斯蒂利亞的攝政王，管理年輕的查理（charles V，後來的神聖羅馬皇帝查爾斯五世），當時他在荷蘭，年僅十六歲。

儘管西斯內羅斯迅速掌握了政權，並以堅定甚至專制的方式統治，但動盪的卡斯蒂利亞貴族和對查理心懷嫉妒的弗拉芒顧問們聯合起來，使西斯內羅斯的處境尤為艱難。

西斯內羅斯滿足了查理要求他被宣佈為國王的願望。

他保護了查理的弟弟費迪南德（後來的神聖羅馬皇帝費迪南德一世）。

他將法院的所在地設在馬德里。

透過訓練主要城鎮的市民建立了一支常備軍。

在他的攝政期間，他處理了西班牙對納瓦拉（Navarre）的征服。

他因下令拆除納瓦拉大部分堡壘（如哈維爾城堡，聖方濟各·沙維爾的家族故居）而被人銘記，目的是打擊抵抗精神，阻止未來對西班牙佔領的叛亂。

1517年9月，查理抵達西班牙北部的阿斯圖里亞斯（Asturias）。

他安排與西斯內羅斯在巴利亞多利德（Valladolid）會面，並接收有關西班牙王國局勢的簡報。

在準備會議時，西斯內羅斯生病了。

在前往巴利亞多利德的旅程中，他仍因病虛弱，僅到達阿蘭達（Aranda）便因虛弱和關於瘟疫的謠言被迫在阿吉萊拉修道院（monastery of Aguilera）尋求庇護。

西斯內羅斯未能康復。

11月初，查理寄信感謝他的服務，並允許他退休。

目前尚不清楚西斯內羅斯是否收到了這封信。

他於1517年11月8日在羅阿（Roa）去世。