弗朗西斯用兩個兒子作為交換，才回到法國。

代替弗朗西斯成為人質的分別是弗朗西斯三世（Francis III）——後被封為布列塔尼公爵，還有亨利——後來的法國國王亨利二世（henry II）。

弗朗西斯獲得自由後，立刻撤銷了強制讓步，因為他與查理的協議是在脅迫下達成的，他不會遵守它。

條約被撕毀了。

弗朗西斯一世堅持與查理的競爭，意圖控制義大利。

到1520年代中期，教皇克萊門特七世（pope clement VII）希望解放義大利，擺脫外國統治，特別是查理的統治，因此他與威尼斯結盟，組成了干邑同盟（League of cognac）。

弗朗西斯於1526年5月加入該聯盟，參與了1526年到1530年的干邑同盟戰爭。

弗朗西斯的盟友實力薄弱，戰爭最終以1529年的《坎佈雷條約》（《女士和平條約》，由弗朗西斯的母親和查理的姑媽談判）結束。

兩位王子被釋放，弗朗西斯與埃莉諾結婚。

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1534 年 7 月 24 日，弗朗西斯受到西班牙軍團和羅馬軍團的啟發，頒佈法令，組建了七個步兵軍團。

每個軍團有 6,000 名士兵， 42,000 人中有 12,000 名是火槍兵，證明了火藥的重要性日益增加。

這支軍隊是國家常備軍，任何士兵均可根據空缺晉升，按級別領取工資，並獲得高達20蘇（sous）的稅收豁免，這對國家預算構成了沉重負擔。

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干邑同盟失敗後，弗朗西斯於在1534 年 1 月 27 日與黑森伯爵（Landgrave of hesse）締結秘密聯盟。

這是針對查理的操作，幫助符騰堡公爵（duke of wurttemberg）重新獲得他的傳統席位，查理在1519 年將他從該席位上撤職。

弗朗西斯還得到了奧斯曼帝國的支援，在米蘭統治者弗朗切斯科二世·斯福爾扎 （Francesco II Sforza）去世後，重新開始了義大利戰爭（1536年到1538年）。

這一系列戰爭沒有取得顯著成果，最終以《尼斯休戰》結束。

然而，該協議最終破裂，弗朗西斯在1542年到1546年間對義大利的最後一次戰爭。

弗朗西斯一世成功抵擋住了查理和亨利八世的軍隊。

由於經濟問題和與施馬爾卡爾聯邦（Schmalkaldic League ）的衝突，查理被迫簽署《克雷皮條約》。

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弗朗西斯一世支援了法國的航海事業。

為了平衡查理五世統治下的哈布斯堡帝國的力量，特別是其透過西班牙王國控制新世界大片土地的影響，弗朗西斯一世努力與新世界和亞洲建立聯絡。

他派遣艦隊前往美洲和遠東，與奧斯曼帝國發展密切聯絡，以促進法國的地中海貿易，並建立戰略軍事聯盟。

現在被稱為勒·阿弗爾（Le havre）的港口城市就是在1517年弗朗西斯一世統治的早期建立的。

1524年，弗朗西斯一世協助里昂公民為喬瓦尼·達·韋拉扎諾 （Giovanni da Verrazzano）的北美探險提供資金。

在這次探險中，韋拉扎諾發現了現在的紐約市，並將其命名為新昂古萊姆（New Angoulême），同時宣佈紐芬蘭（Newfoundland）為法國領地。

1531年，貝特朗·多爾內桑（bertrand d'orne