1645年（清順治二年，弘光元年）七月，鄭芝龍和他的弟弟鄭鴻逵在福州擁立唐王朱聿鍵稱帝，改元“隆武”。與此同時，魯王朱以海也在紹興宣佈監國，改元為“魯監國元年”。雖然隆武政權和魯監國政權都宣稱要恢復明朝的統治，但由於各自的利益和立場不同，它們之間存在著諸多矛盾和衝突。

隆武帝對鄭成功表現出了極大的賞識，他曾表示遺憾沒有女兒可以許配給鄭成功，並說道：“惜無一女配卿，卿當忠吾家，勿相忘也！”為了表彰鄭成功的忠誠和才能，隆武帝賜給了他明朝皇室的姓氏“朱”，並將他的名字改為“成功”。從此，鄭森改名為朱成功，被尊稱為“國姓爺”。

1646年起，鄭成功開始帶領軍隊參與與清軍的戰鬥。他多次奉命在福建、江西一帶與清軍作戰，並且在這一過程中表現出色，贏得了隆武帝的信任。然而，掌握著更大權力的鄭芝龍卻無意全力抵抗清軍。當清軍南下福建時，鄭芝龍命令守將施福將軍隊撤回福州，這使得清軍能夠輕易地進入閩北。

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在清朝大學士洪承疇的利誘下，鄭芝龍決定投降清朝。洪承疇承諾給予鄭芝龍三省王爵的地位，這讓鄭芝龍不顧鄭成功和鄭鴻逵等人的反對，決定帶著其他幾個兒子向清朝投降。然而，清軍並未遵守諾言，反而挾持了鄭芝龍和他的兒子們前往北京，並出兵攻打鄭家的故鄉——福建南安。

鄭成功之母田川氏當時已從日本搬至南安定居。不幸的是，在清軍進攻南安的過程中，田川氏遭遇了不幸，在戰亂中自盡身亡。這一悲劇性的事件讓鄭成功更加堅定了抗清的決心。於是，他率領父親的部分舊部在中國東南沿海地區繼續抗清，成為了南明後期重要的軍事力量之一。

1646年八月，清軍相繼攻克了浦城、霞浦等地。隆武帝在逃往江西的過程中被清軍俘虜，最終絕食而死。隨著隆武帝的去世，南明的帝系由桂王朱由榔繼承，改元為“永曆”。

四、拒降抗清

在隆武政權滅亡後，鄭成功面臨著巨大的挑戰。為了繼續抗清事業，他不得不重新組織力量。1647年（清順治四年，永曆元年）一月，鄭成功在小金門（今金門縣烈嶼鄉）以“忠孝伯招討大將軍罪臣國姓”的名義誓師反清，開始在沿海各地招募士兵，收編父親鄭芝龍的舊部，並在南澳募集了數千兵力。

同年七月，鄭成功聯合鄭彩部隊攻打海澄，但最終失敗。八月，他又與弟弟鄭鴻逵的部隊合圍泉州府城，但清軍漳州副將王進率軍前來增援，鄭軍不敵而退。

1648年（清順治五年，永曆二年），南明浙江巡撫盧若騰等人歸附鄭成功，為鄭軍帶來了一定的助力。這一年五月，鄭成功再次出擊，成功攻克同安縣。隨後，鄭軍圍攻泉州，但不久後清朝靖南將軍陳泰、浙閩總督陳錦、福建提督趙國祚等率軍反擊同安，鄭軍損失慘重，被迫撤退。清軍隨後抵達泉州，鄭成功無奈之下解除泉州之圍，退回到了海上。

同一時期，反清勢力在各地興起，如江西的金聲桓、王得仁以及廣東的李成棟等人紛紛起兵。然而，這些反清勢力之間缺乏協調，最終未能形成統一的力量。清軍很快鎮壓了江西的金聲桓、王得仁，廣東的李成棟也在次年（1649年）滅亡。

1649年（清順治六年，永曆三年），鄭成功正式改用永曆年號，永曆帝冊封他為“延平王”，人們也開始稱呼他為“鄭延平”。面對軍隊龐大但領土有限的情況，鄭成功決定採取行動解決糧餉問題。

同年十月，鄭成功率領軍隊南下，意圖打擊閩南地區的清軍並收服各地的城寨以獲得糧食補給。經過一個多月的努力，鄭軍攻佔了漳浦、雲霄等地，並平定了達濠、霞美等寨。然而，詔安的攻取並未成功，鄭成功決定轉戰粵東，經分水關到達潮