楊一清以謙遜之姿婉拒了這份厚禮。對此，明世宗並未強求，反而特許楊一清的一個兒子直接官至中書舍人，以示對楊一清的尊崇。

嘉靖三年十二月，明世宗正式下詔，任命楊一清為少傅、太子太傅，並改任其為兵部尚書、左都御史，再次總制陝西三邊軍務。這一任命打破了以往慣例，首次由尚書級別的官員直接擔任邊疆重臣，充分體現了明世宗對楊一清能力的高度信任與倚重。在詔書中，明世宗將楊一清比作唐朝名將郭子儀，表彰其在軍事和政治上的卓越貢獻。這是楊一清第三次擔任總制職務，他的迴歸極大地鼓舞了邊疆部隊計程車氣，隨後他成功平定了亦不剌的進犯，並妥善處理了土魯番的求貢事宜，展現了其在邊疆治理上的深厚功底。

不久，楊一清奉召入朝，被任命為吏部尚書、武英殿大學士，見面後又被加封為少師，併兼職太子太傅。隨著《獻皇帝實錄》的編纂完成，他又被加封為太子太師、謹身殿大學士，儘管楊一清以未曾參與纂修為由請辭部分封賞，但明世宗並未批准，顯示出對他的格外器重。在處理軍事事務上，楊一清與張璁商討並認可了張永之前的軍功，促成了張永提督團營的任命，同時批准了給事中陸粲關於增築邊牆的建議，進一步鞏固了邊防。

《明倫大典》的編纂完成後，楊一清又獲得了正一品的俸祿，此時的他已成為內閣的首輔，明世宗賜予他“耆德忠正”和“繩愆糾違”兩枚銀章，允許他密奏，這不僅是對楊一清個人品德與才能的極大肯定，也是對他在朝中地位的認可。

六、慘遭陷害

楊一清在晚年捲入了明代歷史上著名的“大禮議”風波，這場圍繞明世宗朱厚熜即位後對其生父尊號的爭議，不僅深刻影響了朝政格局，也讓這位兩朝老臣的仕途遭遇了前所未有的挑戰。

在“大禮議”初期，楊一清雖身處家中，但對朝局變化保持著密切關注。他閱讀了張璁的上疏後，敏銳地意識到這將是一場重塑皇室禮儀的重大變革，因此對門人喬宇表示，張璁的主張符合聖人之道，難以逆轉。他鼓勵喬宇早日入朝，積極參與討論，以期定下大局。然而，隨著張璁、桂萼等人因“大禮議”而地位顯赫，他們對楊一清的態度卻發生了微妙的變化。起初，張璁等人因楊一清身為老臣，且在朝中有較高威望，試圖拉攏他作為支持者。但楊一清堅持正直立場，尤其在對待被排擠的前首輔費宏和另一位老臣謝遷的態度上，與張璁等人產生了分歧，這讓張璁等人深感不滿，雙方的矛盾逐漸升級。

楊一清不僅在政治立場上與張璁等人相左，還在具體事件中展現了他的正直與公正。當錦衣衛聶能遷因攻擊張璁而面臨生命危險時，楊一清出手相救，阻止了張璁的報復行動，這一舉動無疑加劇了雙方的對立。張璁因此懷恨在心，上疏詆譭楊一清，導致楊一清不得不上疏請求致仕。雖然明世宗試圖調和雙方的矛盾，但隨著“大禮議”相關爭議的持續發酵，桂萼的入閣使得朝局更加動盪不安。給事中王準、陸粲的舉報讓張璁、桂萼暫時離閣，但這只是風暴的前奏。

霍韜作為張璁、桂萼的黨羽，利用這一時機，誣陷楊一清接受張永兄弟的賄賂，撰寫墓誌銘等，企圖將其徹底拉下馬。面對這些莫須有的指控，楊一清雖盡力辯解，但明世宗在各方壓力下，態度逐漸動搖。最終，張璁的反覆上疏，以及霍韜的持續攻擊，使得明世宗決定讓楊一清致仕，儘管表面上仍賜予金幣以示尊重，但實質上意味著楊一清的政治生涯就此黯然結束。

楊一清的悲劇並未因離職而告終。第二年，張璁等人繼續編織罪名，誣陷楊一清與朱繼宗等人的關係，稱其接受了張永弟弟的賄賂，企圖將他牽連入獄。面對如此無端的迫害，楊一清心灰意冷，最終因背部長瘡惡化而去世，死前留下遺書，卻未能親眼見到冤屈得雪。直到數年後，楊一清