都御史，與咸寧侯仇鸞準備出兵。但毛伯溫以父喪在身為由推辭，明世宗並未准許，直至嘉靖十六年（1537年），毛伯溫抵京，提出了應對安南問題的六條方略。恰逢安南國王孫黎寧遣使訴苦，請求明朝出兵，明世宗命令毛伯溫暫緩出兵，轉而調查實情，並讓毛伯溫協助辦理都察院事務。

在嘉靖十七年（1538年），隨著安南內部局勢的變化，莫登庸主動示弱，請求寬恕，毛伯溫再次被委以重任，升任兵部尚書，但因朝中意見分歧，出兵計劃一度擱置。直至嘉靖十八年（1539年），毛伯溫被派遣總督宣府、大同、山西軍務，其間，他不僅加強了邊防，還招募士兵屯田，永久免除田賦，大大增強了邊疆的防禦能力。

嘉靖十九年（1540年），毛伯溫等人進駐南寧，採取軟硬兼施的策略，一方面宣佈明朝將支援黎氏子孫復國，另一方面懸賞捉拿莫登庸父子。莫登庸恐懼之下，派使臣求和，毛伯溫則藉機傳達天子的恩威，成功收取了安南地圖、戶籍，並暫時讓莫登庸歸還部分領土，最終促成了安南的和平解決。明世宗對此大為滿意，將安南國改為安南都統使司，任命莫登庸為都統使，毛伯溫也因此加官為太子太保。

四、整飭邊防

嘉靖二十一年（1542年），毛伯溫在結束了安南之役後，迴歸朝堂，繼續承擔起都察院的重任。然而，邊關的頻繁警報提示著他，邊防體系亟需一次全面的審視與革新。毛伯溫敏銳地意識到，僅靠傳統的防禦機制已難以應對日益複雜的邊疆局勢，他提出了修建京師外城的建議，旨在構建更為堅固的首都防線。儘管這一提議在初期遇到了來自給事中劉養直的反對，指出修廟工程已耗資巨大，但毛伯溫的堅持與遠見最終說服了明世宗，使得邊防建設得以推進。

同年十月，兵部尚書張瓚的去世，為毛伯溫提供了一個施展軍事才能的舞臺。張瓚在位期間，軍事設施荒廢，邊防體系漏洞百出，毛伯溫臨危受命，代理兵部事務。他迅速召集朝臣，共同商討邊防改革方案，最終提出了涵蓋二十四項具體措施的防邊建議，涉及軍事訓練、武器裝備、邊關管理等多個方面，極大地提振了邊防軍紀，為邊疆穩定奠定了堅實基礎。

毛伯溫的邊防革新不僅侷限於軍事層面，他還著眼於財政的合理分配與機構的精簡。面對言官提出的核實軍力與內府人員的建議，毛伯溫積極響應，提交了二十多項裁減冗員的提案，觸及了包括錦衣、騰驤衛在內的多個部門，甚至深入到御馬、內官、尚膳監等長期被宦官把持的敏感領域。這一系列大膽的改革舉措，雖然在短期內改善了朝廷財政狀況，卻也觸怒了朝中權貴，尤其是宦官集團，為毛伯溫日後的政治生涯埋下了隱患。

嘉靖二十二年（1543年），毛伯溫的邊防建設再次得到明世宗的認可，他被委以總督宣、大、山西軍務的重任，負責全面整飭北方邊防。在這一時期，毛伯溫不僅推動了大同五堡的重建與駐軍，進一步強化了邊疆的防禦網路，還因其卓越的軍事成就被加封為太子少保，成為嘉靖朝邊防建設的標誌性人物。

五、削籍病逝

嘉靖二十三年（1544年），正當毛伯溫在邊防建設上取得顯著成就之際，一場突如其來的危機卻將他推向了命運的深淵。秋天，順天巡撫朱方因防秋任務完成，請求撤回臨時駐紮的客兵，這一決定看似合理，卻在不久後釀成大禍。北寇突然大舉入侵，直逼京師近郊，這場突如其來的襲擊讓明世宗震怒不已，他認為這是邊防管理的重大失職，下令將總督翟鵬逮捕並充軍，而朱方則在嚴厲的杖刑下喪命。

在這場風波中，御史舒汀的指證將矛頭指向了毛伯溫和職方郎韓最，聲稱正是他們兩人主張撤回宣府、大同的客兵，間接導致了邊防的薄弱。明世宗聽聞此言，勃然大怒，立即做出反應，將毛