在八幡與武田軍首次交戰。從此，武田信玄和長尾景虎（上杉謙信）在北信濃的川中島地區進行了五次著名的會戰（1553年、1555年、1557年、1561年、1564年）。這五次會戰被稱為“川中島合戰”，是日本戰國時期最慘烈的戰役之一。

長尾景虎在天文二十二年（1553年）繼承了關東管領“上杉氏”的稱號，並在永祿四年（1561年）先後得到關東管領上杉憲政和室町幕府將軍足利義輝的賜名，最終出家改名為上杉謙信。上杉謙信以其卓越的軍事才能和高尚的道德品質，被譽為“越後之龍”，與武田信玄的“甲斐之虎”形成鮮明對比。

永祿四年（1561年）六月下旬，上杉謙信從關東退兵歸來，與此同時，陸奧會津的蘆名盛氏和出羽的大寶寺義增的援軍來到越後。同年八月十六日，上杉謙信命令長尾政景為春日山城的留守大將，自己親率一萬三千大軍向信濃進攻。武田信玄得知上杉謙信的進攻訊息後，率領一萬八千大軍援助海津城的防備，向北信濃進發。

同年九月十日，兩軍在川中島爆發激戰。上杉謙信選擇在妻女山設立本陣，與武田軍的海津城對峙。清晨，上杉謙信率兵渡過千曲川，向八幡原與武田軍對決。初期，武田軍陷入苦戰，但隨後得到武田奇襲隊的支援，從側翼夾擊上杉軍，使上杉軍陷入劣勢，傷亡慘重，最後被迫向善光寺方向撤退。

此次戰鬥中，武田軍的多名重要將領戰死，包括武田信繁、山本勘助、諸角虎定、初鹿野源五郎、油川信連和三枝守直等，使武田軍元氣大傷。上杉謙信在九月十三日，在軍中論功行賞，並感謝諸將在此次戰役中的奮戰。雖然上杉方的親族在戰爭中戰死，但他們成功擊退了武田軍數千士兵，上杉謙信認為這是大勝，對有功之將給予了豐厚的賞賜。

武田信玄在十月十一日，在土屋豐前守的感謝下，得到了上杉謙信的部分勢力範圍，包括水內郡和田城和長池城的二百多貫的土地。透過整合戰爭中的利益，武田信玄實際上是這場戰役的實質勝利者。弘治元年（1555年），武田信玄逼降信濃木曾谷的木曾義昌，並將女兒許配給他。此外，武田信玄陸續讓兒子和部將繼承信濃各豪族的家督，進一步鞏固了對信濃各地的控制。

九、武田家變

永祿三年（1560年），桶狹間合戰後，今川義元戰死，繼承者今川氏真懦弱無能。這一事件不僅對今川家產生了重大影響，也促使武田信玄重新評估自己的戰略。第二年的第四次川中島之戰中，武田氏損失慘重，武田信玄逐漸改變了之前的激進策略，轉而採取更為謹慎的方針。

嫡長子武田義信與武田信玄之間存在諸多矛盾。武田義信反對進攻內憂外患的今川氏，主張採取更為保守的策略，這與武田信玄的進取心態產生了衝突。在第四次川中島之戰中，武田義信的表現不佳，進一步削弱了他在家中的地位。武田信玄對武田義信的不滿日益加深，家臣中也出現了對武田義信的質疑聲。

永祿七年（1564年），武田信玄派遣山縣昌景聯合北飛彈豪族江馬氏，成功打敗了三木氏，攻下了飛驒國。隨後，武田信玄又以江馬氏為先鋒，攻入越中國，勸降了松倉城主椎名氏，拿下了越中新川郡地山城周邊地區。江馬氏的嫡子輝盛被任命為城主，鞏固了武田家在越中的勢力。然而，後來椎名氏不敵上杉謙信，江馬輝盛改投上杉家，使武田信玄的越中戰略受挫。

永祿八年（1565年）正月，武田義信的謀叛被發現。武田義信的老師飯富虎昌為了保護他，切腹自殺。武田信玄下令將武田義信幽閉在東光寺，剝奪了他的繼承權。十一月，武田信玄不顧家臣的反對，讓四子武田勝賴娶了織田信長的養女遠山氏。這一決定不僅加強了武田家與織田家的聯盟，也為武田勝賴的未來鋪平了道