宗族四散逃離鄉里，曹休年僅十幾歲，喪父，獨與一門客承擔的喪葬，攜將老母，渡江至吳。

190年曹操舉兵，曹休改變姓名轉至荊州，又從小道向北回到家鄉，見到曹操。曹操對左右說：“這是我家的千里駒啊！”讓他與曹丕住在一起，像親兒子一樣對待。曹休經常跟隨曹操征伐，曹操讓他統領虎豹騎做警衛工作。

215年劉備派將軍吳蘭屯下辯，曹操派曹洪前去征討，讓曹休為騎都尉，參與曹洪的軍事。曹操對曹休說：“你雖是參軍，但其實是主帥。”曹洪也聽到了這個命令，也把事務委託給曹休處理。劉備派張飛屯固山，欲截斷曹軍後路。眾人狐疑，議論紛紛，曹休說：“如果敵人真要斷我們後路，應該伏兵潛行。如今先張聲勢，則表明他們不能做到。應該趁敵人的軍隊沒有集結，趕快攻擊吳蘭，吳蘭被擊破，張飛自會撤走。”曹洪聽從了這個建議，進兵攻擊吳蘭，大破之，張飛果然撤走。

219年曹操從漢中撤出，諸軍還於長安，曹休被拜為中領軍。

220年曹丕繼王位，曹休升為領軍將軍，參照前後功勞，封東陽亭侯。同年，夏侯敦病逝，曹休升為鎮南將軍，假節都督各處軍事，魏文帝曹丕親自送行，下車與曹休握手告別。孫權派遣將領屯於歷陽，曹休到，擊破之，又別遣部隊渡江，燒燬敵人蕪湖營寨數千家。戰後曹休升為徵東將軍，領揚州刺史，進封安陽鄉侯。

222年曹丕徵東吳，以曹休為徵東大將軍，假黃鉞，督張遼等及諸州郡二十餘軍，擊破孫權大將呂範等於洞浦。戰後曹休被拜為揚州牧。

226年魏明帝曹睿即位，曹休進封長平侯。吳將審德屯皖，曹休擊破之，斬獲吳德的首級，吳將韓綜、翟丹等先後率眾投降於曹休。曹休增邑400戶，連同先前的共2500戶，升為大司馬，仍然都督揚州。

228年魏國兩路徵吳，司馬懿從漢水下，曹休率軍向尋陽。吳將周魴偽降誘敵，曹休輕信深入，被吳將陸遜擊敗，損失萬計。曹休退還至石亭，軍夜驚，士卒亂，棄甲兵輜重甚多。曹休上書謝罪，曹叡派屯騎校尉楊暨去慰問，禮遇賞賜更加優厚。不久曹休背生惡癰而死，諡曰壯侯，兒子曹肇繼嗣。

此等虎將都已派出，看來曹操是志在必得。下了血本了，聽完曹休之言，夏侯淵也覺得言只有理便和曹休等人策劃截人之事。

夏侯淵先開口道：“文烈所言極是，可如今張浪已知我等前來截人，華佗也被其請入張府，現在若想行事恐怕難矣！況且張浪府上肯定有重兵把守。”

曹休道：“將軍莫非忘了？白天已派人領兵於秣陵城外引走些許江東兵將。”

夏侯淵道：“那也只能引開少數人馬，恐怕秣陵城內的兵將為數不少啊！”

曹休道：“將軍何不再上演一次調虎離山？”

夏侯淵道：“文烈此言何意？莫非是……”

曹休道：“正是！將軍可將現有人馬分成三份。”

夏侯淵道：“何以分成三份？不是調虎離山嗎？”

曹休道：“將軍所言差矣，我軍現在秣陵城內的人馬約有一百五十人左右，太分散了也不利，分成三份屬下與將軍于軍中挑選數十人，潛行張浪府中截人，其餘兩批分散於城內起事，現在吾等對於江東布兵情況不熟悉，分成三份的目的有三：一是為了探測出秣陵城內兵力分佈的情況，利於判斷何處防守最為薄弱。二是潛入張浪府上截人用不了這麼多人，人多反而會引起別人的注意。三是分散江東軍的注意力，以方便我方行動。”

夏侯淵道：“如此甚好！事不宜遲，吾等是否立即行動？”

曹休道：“且慢動手！雖然定於今夜動手，但現在卻不是最好的時機。”

夏侯淵急道：“那要等到什麼時候？