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以“岡本大八事件”為導火索。德川家康對天主教地反感變得更加強烈。不久後就下達了第一次“禁教令”，在幕府直轄領地和有馬氏的舊領中嚴禁傳播和信奉天主教。慶長十七年八月。禁教範圍擴大到日本全國，各地教堂陸續被破壞，日本籍天主教徒紛紛遭到逮捕，被強迫改變信仰。不肯改變信仰的教徒遭到遊街、流放和處死的命運——其中一百四十八名被流放馬尼拉，包括著名地切支丹大名高山右近、內藤如安等人。

到了元和二年八月，二代將軍秀忠頒佈了第二次“禁教令”，對天主教徒進行殘酷迫害，很多人因為不肯改變信仰而被活活燒死，史稱　“大殉教”。元和六年，又發生了“平山常陳”事件。

平山常陳本是一艘朱印船的船長，因為坐船為中國式平底船，在從馬尼拉回歸日本途中，被荷蘭船誤認為是中國船而遭到逮捕。在搜查平山船的時候，荷蘭人意外地發現了兩名西班牙傳教士，於是如獲至寶地進獻給德川幕府。幕府經過審訊後，將平山常陳和兩名傳教士全都處以火刑，其餘十二名船員也盡皆處死。

從此宗教迫害擴大為貿易限制，葡萄牙人首先遭到驅逐，然後是英國人，最後在寬永元年嚴禁西班牙船隻來航。日本船隻除朱印狀外，還必須得到“老中奉書”才許出海，居住在外國地日本人也一律嚴禁歸　國，歸即處死。

日本就此基本斷絕了與歐洲地貿易，唯一例外地是荷蘭人，荷蘭東印度公司在日本設定了分公司，向幕府保證絕不傳播基督教，同時荷蘭商船一到日本，商館館長立刻向幕府提交《荷蘭風說書》，報告海外情況。但即便是荷蘭人也只准在長崎的出島建造商館，而不得踏入日本內地一步，就連中國船也只准停泊在長崎港，可以說，整個日本只有長崎一地是半對外開放地，幕府透過直接統治長崎而壟斷了所有對外貿易。

後來因為大明主動提出兩國通商貿易，德川幕府迫於壓力，因此陸續開放了大阪、川崎等數個港口，荷蘭也因此而得益，荷蘭東印度公司日本分公司也因為大明與日本的貿易中飛速擴張，獲得了空前巨大的利益。

尤其是大明轉賣過去的玻璃鏡子、絲綢、茶葉等大明國內特有的物品讓荷蘭商船賺了個大滿貫，現在的歐洲流行的大明服裝、珠寶首飾、飲茶、白酒等等幾乎都是由荷蘭人在經營，所獲得利潤然更多的荷蘭人購買海船，招募水手前來神秘的東方淘金。

可以說在某種程度上，大明在改變著日本從天啟四年實行的“閉關鎖國”政策！

由於國內的氣氛和條件，大明一開始與荷蘭直接進行面對面的貿易是不可能實現的，大明也不可能跟荷蘭人主動示好，所以選擇了日本這個跳板，荷蘭人由因為幕府本身的政策幾乎壟斷了日本對歐洲的貿易，而西班牙只能幹瞪著眼不能直接進入日本與大明經行貿易，眼看著荷蘭人賺取大量的法郎、英鎊！

對於荷蘭人來說，大明一天不中斷日本作為貿易跳板，他們享受一天獨家生意，而一旦西班牙人與大明建立直接面對面的貿易關係，大明就沒有必要需要透過日本這個跳板而直接獲得更多的利潤，這對大明來說絕對是非常有利的，但對荷蘭人來說，他們的有事將蕩然無存，以前甚至可以惡意壓價的行為將不會存在。

不過荷蘭人也不笨，日本作為跳板的功能在很長一段時間內還是會存在，因為西班牙人與大明的關係也並非那麼親密，在大明的眼裡，他們和自己都是南蠻，一群未開化的南蠻，而且做生意也不應該把所有的雞蛋放在一個籃子裡。

只是荷蘭人沒有想到的是西班牙人居然有那麼大的魄力，直接把自己辛辛苦苦打下來的基業送給大明，以換取大明在貿易的