公元前307年，秦武王死，因無子，秦惠文王的兒子便開始了王位爭奪戰。由於魏冉能力出眾，早在秦惠文王時期，就已經在秦國任職，只有他最有勢力，於是擁立姐姐羋八子的兒子王子嬴稷為王，嬴稷當時在燕國做人質，便讓燕國人迅速送他回國，如此讓嬴稷得以繼位成為秦昭襄王。昭襄王即位後，舅舅魏冉執掌大權，並任命為將軍，衛戍咸陽（今陝西咸陽東）。公元前305年，平定“季君之亂”。

公元前300年，樗裡疾死去，秦國派涇陽君到齊國作人質。趙國人樓緩來秦國任相，這對趙國顯然不利，於是趙國派仇液到秦國遊說，請求讓魏冉擔任秦相。仇液即將上路，他的門客宋公對仇液說：“假如秦王不聽從您的勸說，樓緩必定怨恨您。您不如對樓緩說‘請為您打算，我勸說秦王任用魏冉為相將會有所保留。’秦王見趙國使者請求任用魏冉並不急切，必感奇怪，將會不聽從您的勸說。您這麼說了，如果事情不成功，秦王乃用樓緩為相，您會得到樓緩的好感；如果事情成功了，秦王任用魏冉為相，那麼魏冉當然會感激您了。於是，仇液聽從了宋公的意見。秦國果然免掉了樓緩，魏冉做了丞相。

公元前293年，魏冉舉用白起為將軍，在伊闕斬韓魏聯軍二十四萬人。第二年，又奪取了楚國的宛、葉兩座城邑。此後，魏冉託病免職，秦王任用客卿壽燭為丞相。公元前291年，壽燭免職，又起用魏冉任丞相，於是賜封魏冉於穰地，後來又加封陶邑，稱為穰侯。

公元前287年，魏冉擔任秦國將領進攻魏國。魏國被迫獻出河東方圓四百里的土地。其後，又佔領了魏國的河內地區，奪取了大小城邑六十餘座。公元前288年，由魏冉操持，秦昭王自稱西帝，尊齊閔王為東帝。準備聯合五國攻趙，並三分趙國。當時訂立了共同伐趙的盟約，但秦國這一連橫策略沒有成功，被蘇秦的合縱破壞了。後取消了帝號仍舊稱王。公元前283年，魏冉再次免職。公元282年，第三次出任秦國丞相。公元前278年，魏冉派白起攻取了楚國的郢都，秦國設定了南郡。白起是穰侯所舉薦的將軍，兩人關係很好。當時，穰侯私家的豪富，超過了國君之家。公元前275年，穰侯任相國，帶兵進攻魏國，魏將芒卯戰敗而逃，進入北宅，隨即圍攻大梁。魏國大夫須賈勸說穰侯，於是停止攻梁，解圍而去。公元前274年，魏國背離了秦國，同齊國合縱交好。秦王派穰侯進攻魏國，斬敵四萬人，使魏將暴鳶戰敗而逃，取得了魏國的三個縣。穰侯又增加了封邑。

公元前273年，穰侯與白起、客卿胡陽再次攻打趙國、韓國和魏國，在華陽城下，大敗芒卯，斬敵十萬人，奪取了魏國的卷、蔡陽、長社，趙國的觀津。接著又把觀津還給了趙國，並且給趙國增加了兵力，讓它去攻打齊國。齊襄王懼怕被伐，就讓蘇代替齊國暗地裡送給穰侯一封信說：“我聽來往人們傳說‘秦國將要給趙國增援四萬士兵來攻打齊國’，我私下一定對我們國君說‘秦王精明而諳熟謀略，穰侯機智而精通軍事，一定不會這麼做’。為什麼這麼說呢？韓、趙、魏三國友好結盟，這是秦國的深仇大敵。它們三國之間的關係非同一般，儘管有上百次的背棄，上百次的相騙，但都不算是背信棄義，一旦對外它們是互信不疑的。現在要戰敗齊國會使趙國強盛起來。趙國是秦國所仇視的大敵，顯然對秦國不利。這是第一點。秦國的謀臣策士們，一定會說‘打敗齊國，先削弱三晉和楚國的力量，然後再戰而勝之’。其實，齊國是個勢單力薄的疲憊之國，調集天下諸侯的兵力攻打齊國，就如同用千釣強弓去衝開潰爛的癰疽，齊國必亡無疑，怎麼能削弱三晉和楚國呢？這是第二點。秦國若出兵少，那麼三晉和楚國就不相信秦國；若出兵多，就會讓三晉和楚國擔憂將被秦國控制。齊國懼怕被伐，不會投靠秦國，而必定投靠三晉和楚國。這是