於美國所有在實驗室進行的研究工作都是利用鈾235來實現可控鏈式反應。鈾235是一種稀有的同位素，在天然鈾中的含量只有0。7％。在費米的核反應堆中，就是靠這0。7％的鈾235實現了核裂變，如果能夠從天然鈾中進行提純，去掉較重的鈾238，則裂變的機率將大為增強。根據費米的估算，要實現核爆炸，可能需要幾公斤到幾十公斤純度90％以上的鈾235，但是在此之前人類從未獲得過哪怕是超微量的純鈾235，要生產出以“公斤”計的這東西來不啻是天方夜譚。

然而還存在另外一條捷徑：用高能中子轟擊鈾238後可以獲得同位素鈾239，後者的半衰期約為23分鐘，隨後嬗變成新元素93（錼），錼是一種不穩定的超鈾元素，在2到3天內衰變為鈽。1940年3月，以西博格博士為首的研究小組在加州大學伯克利分校用60英寸迴旋加速器加速的氘核轟擊鈾238，獲得了鈽239。對這種物質的分析表明它的臨界質量比鈾小得多，在同樣為球體時大約是後者的1/5左右，而且純度只需要10％到15％，所以可以用在自然界儲量較高的鈾238來製造新的核裂變材料。

美國捲入第二次世界大戰後，終止了關於原子能動力方面的研究，集中人力物力加快製造原子彈的步伐。在最高決策小組會議上，布什建議將當時仍處於分散研究狀態的核物理學家和工程師集中到某一地區以提高效率、加強保密工作。他推薦陸軍工程兵團統管該地區的建設工作。此後不久，康南特博士又稽核了布什的報告，提出了建設生產工廠的問題。當時有6種方法生產裂變物質：用離心法、氣體擴散法、液體熱擴散法和電磁法來分離鈾235。用鈾238加石墨或重水反應堆來生產鈽239。

1942年6月17日，布什送給羅斯福一份原子彈計劃現狀的報告，他在報告中指出。製造用於戰爭的核武器在技術上是可以實現的，並詳細說明了生產這種武器的方法，在報告的最後，布什建議“及時把它製造出來以影響當前戰爭的結局。”羅斯福批准了該報告。次日美國陸軍後勤部參謀長斯泰爾少將指定工兵上校馬歇爾主管建設一個工程區，來“執行陸軍在原子能發展方面的職責”。從這一天開始，“曼哈頓工程”正式啟動。當然，此時該工程還不叫這個名字，而是叫“代用材料發展實驗室”。直到該年8月，專案負責人之一格羅夫斯上校擔心這個名字會引起人們的好奇，建議以馬歇爾上校的辦公室所在地曼哈頓命名，於是“曼哈頓工程區”就這樣誕生了。…；

經過一系列協商，美國財政部同意提供價值3億多美元的4。7萬噸銀幣和3。9萬噸銀錠（美元銀元券紙幣的準備金），條件是在戰爭結束後6個月之內歸還同等數目的白銀。這些銀幣和銀錠從西點銀庫中提出來，在嚴密的保護下運到美國金屬精煉公司鑄造為短銀條，道奇銅製品公司把這些銀條做成導流帶、磁鐵線圈以及類似的各種部件。最後交給阿利斯…查爾默斯公司製造電磁鐵。

在工廠投產的最初幾個月裡。格羅夫斯等人發現了一系列技術問題：磁鐵鐵芯的銀帶纏繞得過密，再加上用於冷卻的迴圈油中混進了鐵屑，造成了線圈短路；老鼠跑進了真空操作箱；鳥兒、暴風、雷擊使得電線短路……最後格羅夫斯不得不加強保衛及廢物回收措施，防止怠工者進行破壞（比如將鐵屑投入迴圈油中），同時規定每4周清理一次a車間，每兩週清理一次β車間。

氣體擴散工廠（k…25）的開工時間比電磁分離工廠晚得多。因為s…1委員會將其優先度排在了電磁分離廠和鈽工廠之後。該工廠的核心是幾千個分級過濾裝置，每套裝置裡都有用金屬濾膜製成的管子。由於涉及到許多當時最先進的化工技術，所以美國最大的化工公司之一聯合碳化物公司被指定為生產濾膜及級聯過濾裝置的