專制東方，成為劉秀的勁敵。況且，劉永是梁孝王的八世孫，曾詔封梁王，在宗法中的地位，比劉秀有利，因此對劉秀的威脅最大。

劉秀首先要剪滅劉永，建武二年（公元26年），劉秀派大將蓋延攻陷劉永的首都睢陽（今河南商丘），劉永走山東境內的湖陵（今山東魯臺東南），但睢陽的百姓迎劉永，劉永再回睢陽，後蓋延再圍睢陽，城中食盡，建武三年（公元27年），劉永出走，為其部下所殺，永字劉紆繼立為梁王。建武五年（公元29年）八月，吳漢拔郯（今山東省郯城），斬劉紆，同年十月，耿翕與張步戰於臨淄（今山東省臨淄），大破，齊地平。

建武四年九月，漢軍圍李憲於舒（今安徽廬江縣南），六年正月，拔舒，獲李憲。同年二月，吳漢拔朐（今江蘇連雲港市西南），獲董憲，龐萌，山東悉平。自此，劉永的勢力完全肅清。

與此同時，劉秀又遣偏將南征秦豐於頹丘（今湖北宜城北），徵延岑於武當（今湖北均縣西北），徵田戎於津卿（今湖北沙市）。秦豐被俘，延岑、田戎逃亡入蜀，投降公孫述。割據漁陽（今河北密雲西南）的彭寵，為其蒼頭奴所殺，其奴投降劉秀，於是北自幽燕，南至荊襄，皆先後平定。

……

東方雖平，但西南與西北還是為眾所割據。其中勢力最大者為公孫述，次之隗囂，再次為盧芳。

當時公孫述據於益州之地，即今日四川、貴州和雲南的大部分地盤，地勢險阻，資源豐富，他北連隗囂，東結延岑、田戎，稱帝建號，以拒劉秀。

其次是隗囂，當時隗囂據有安定、隴西、天水、武都四郡，即今甘肅省東南部地區。他南聯公孫述，北結盧芳，西通諸羌、匈奴，糧草充足，士馬強壯，進可入關陝，退可自保邊陲。而且隗囂也有“素謙恭愛士”的名聲，所以“名震西部，聞于山東”。

再次是盧芳，盧芳居於晉州、陝北和內蒙一帶，有匈奴做後臺，而且盧芳造成一套假的譜系，宣言他是武帝曾孫劉文伯，常以此蠱惑群眾，應該由他做皇帝。

面對這些割據勢力，劉秀最初想以政治方法誘降，並首先解決勢力較次的隗囂。隗囂之西是據保境河自守的竇融集團，劉秀有意與竇融聯合，夾擊隗囂。

竇融曾參與鎮壓赤眉軍，綠林起義，王莽覆滅後，軍降更始。竇融見更始新立，關東形勢混亂，他家經世仕宦河西，因此求任張掖屬國都尉。更始敗亡後，被張掖、武威、酒泉、金城、敦煌五郡長吏推為行河西五郡大將軍事。竇融居屬國，監察五郡，據境自保。他先奉迎隗囂，後見劉秀擁兵最強，號令嚴明，有意投降。劉秀知道河西殷富，兵馬精壯，又地接隴、蜀，遣使聯絡，以孤立隗囂。建武五年（公元29年），竇融歸附東漢皇朝，任涼州牧。

竇融歸附後，劉秀準備以武力進攻隗囂，隗囂稱臣於公孫述，公孫述派兵援助隗囂。建武七年秋，隗囂步騎三萬侵犯安定，至陰槃（今陝西長武縣西北），大將馮異率諸將拒之。

建武八年春，來歙從山道襲擊略陽城（今甘肅泰安縣東北），隗囂率眾圍來歙，公孫述派其將李育、田拿助隗囂，攻略陽，連月不下。

劉秀率領諸將西征，竇融率五郡太守及西羌、小月氏等步騎數萬，與大軍會於高平第一城（今寧夏固原），共擊隗囂。

劉秀兵分數路上隴，迫使隗囂大將十三人、屬縣十六部眾十餘萬投降。

建武九年（公元33年），隗囂病死，立其子隗純為王，漢軍趁機發動軍事進攻，竇融率軍配合夾擊，十年十月，來歙等大破隗純於落門（今甘肅甘谷縣西）。

得隴望蜀，至此，東漢對割據巴蜀的公孫述形成南北夾擊的鉗制攻勢。劉秀兵分兩路攻蜀，一路自北南下入蜀，一路溯長江而上。

建武十一