年（公元35年）春，吳漢奉命兵發荊州六萬餘人，座騎五千匹，與岑彭在荊門（今湖北宜昌附近）會合。岑彭裝備戰艦數十艘，趁東風狂急，逆流而上，以火攻燒燬了公孫述設防的橋樓，蜀兵大亂，漢軍長驅直入，抵達江州（今四川重慶），直指墊江（今四川合川縣），破平曲，回收大米數十萬擔。自北南進的一路，六月，來歙與蓋延攻克下辯（今甘肅成縣北），在乘勝前進中，來歙被公孫述暗中派遣的刺客刺殺，漢軍暫時受阻。

公孫述以全部兵力重點防守廣漢（今四川射洪縣南）、資中（今四川資陽）一帶，岑彭避實就虛，派藏宮率五萬大軍自涪水而上，分兵回到江州，溯都江而上，星夜行軍，直抵武陽（今四川彭山縣），使精騎馳至廣都（今成都市南），勢如暴風驟雨，蜀地駭然。

藏宮一路星夜進軍，採取“多張旗幟，登山鼓譟”的策略，水陸並進，大破公孫述的延岑諸部，迫使王元投降。十月，公孫述垂死掙扎，暗地派刺客詐降岑彭，並將之刺殺。但吳漢奉命自夷陵（今湖北宜昌）率三萬人溯江而上，繼續討伐公孫述。

建武十二年（公元36年）春正月，吳漢圍武陽，直取廣都，派輕騎燒成都市橋，公孫述部下恐懼，紛紛叛離。吳漢率步騎二萬進逼成都，與公孫述八戰八克，進軍至成都附郭。

當時，藏宮所率一路攻克綿竹（今四川綿竹東南），破涪城（今四川綿陽東），又攻破繁縣（今四川彭縣），郫縣（今四川郫縣），與吳漢勝利會師。

十一月，公孫述親率數萬人攻吳漢，吳漢部下數萬擊之。述兵大亂，漢將高手奔陣刺中公孫述右胸，公孫述當夜身亡。次日，延岑據成都投降，巴蜀平定上報。

最後只剩下盧芳，因為有匈奴援助，劉秀屢次遣吳漢、杜茂前往擊之，均不克。

建武十二年（公元36年），盧芳知劉秀已統一中國，孤立不能相敵，便逃亡於匈奴。至此，全國統一的局面基本實現，而光武皇帝劉秀也完成了漢室中興之任。

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