佩孚直接出面反對皖系。他利用“東北王”張作霖和以“西北王”自居的徐樹錚之間的矛盾，暗中與張作霖聯絡。1919年秋冬之間，由曹錕串連，河北、江蘇、湖北、江西以及張作霖的東北三省共計七省反皖同盟成立了。這年12月，馮國璋病死，曹錕成為直系的新領袖，在長江南岸為風雲一時的人物。

反皖七省“聯盟的成立”曹錕、吳佩孚更加肆無忌憚了。8月31日，他發出《救國同盟草約》，主張南北軍閥勾結共同對付皖系和排斥孫中山。1920年1月17日曹錕命令吳佩孚上書北京政府要求撤防北歸；不久，張作霖和曹錕在瀋陽和保定召集“反皖同盟”的各省代表秘密協商，最後取得了支援吳部撤防和解散安福系的一致意見。段祺瑞老謀深算，料到曹吳的撤防絕非單純的撤防，於是作出一系列的軍事部置準備先發制人。直皖戰爭一觸即發。

6月22日，張作霖以“調解人”的身份到達保定。曹錕會同正在保定的江蘇、江西、山東、河南、吉林、黑龍江、綏遠、察哈爾等省的督軍代表，與張作霖舉行了秘密會談，共同商定向皖系開戰的大計。曹錕、吳佩孚在會上發言：大談特談當前內政、外交一團糟全由安福系掌握政權以及徐樹錚的專橫跋扈所致。最後，會議簽署了向北京政府發出的《最後通牒》要求解散安福系，罷免安福系的內閣成員，撤消邊防軍和罷黜徐樹錚等。

段祺瑞看到張作霖帶回的《最後通牒》後，氣勢洶洶對張說：“曹錕和吳佩孚在北洋軍中不過都是中級軍官，公然要挾罷免邊防大員，此風一開，中央政府威信何在，你們如果一定要罷免徐樹錚，必須同時罷免吳佩孚！”

7月1日，曹錕和吳佩孚在保定發表宣告，以直軍全體將士的名義向皖系開戰。7月6日，段祺瑞最後告知“調解人”張作霖，“罷免吳佩孚，萬事都解決！”張作霖說：“這恐怕辦不到吧？”段祺瑞咬牙切齒地說：“辦不到也得辦，你們辦不到，我一定辦到！”而且不耐煩地對張作霖說：“你回你的奉天，莫管我的事！”

7月9日，段祺瑞組成“定國軍”###曹吳，自任總司令，徐樹錚為參謀長；同日，直系在保定組成“討逆軍”，曹錕為總司令，吳佩孚為前敵總司令兼西路軍總指揮。

7月14日晚，直皖戰爭爆發，雙方以涿州至定興的西路戰鬥最激烈。開始，由於皖軍從日本得到優良武器和日本顧問的策劃，處於優勢。吳佩孚則採取避其鋒芒以逸待勞隨機應變的策略，命令直軍逐步抵抗，逐步撤退。兩天之內，直軍退出了軍事要地涿州，戰況極為不利。

16日，西路戰場風雲突變。由於天空下了大雨，皖軍大炮失去作用。當晚，吳佩孚親率兩個旅包圍涿州。18日吳佩孚投書涿州城內的皖軍第二路軍總司令曲同豐，請他前來議和。曲同豐曾是吳佩孚在武備學堂的老師，一方面考慮到自己身陷重圍，處境不妙，一方面又認為他與吳有師生關係兼同鄉之誼，吳佩孚不會將他怎樣，於是在參謀的敦促下，偕同投書者前往吳佩孚處協商議和之事。不料，吳佩孚二話不說，將曲同豐拘禁，不論曲同豐如何叫喊，只是不理。主帥被扣，軍心大亂，皖系守軍開始後撤，吳佩孚趁機發起衝鋒，當天便佔領了涿州，並向長辛店追擊。皖軍西路總指揮段芝貴即棄職逃跑。主將臨陣而逃，群龍無首，西路皖軍遂成為烏合之眾，紛紛敗走。

吳佩孚在西路戰場取得了勝利，促使奉軍“協助”東路直軍作戰行動。段祺瑞本來自持有日本的支援，加上張作霖的“中立”，對戰勝直系感到是有把握的。13日，他接到張作霖發出的《派兵入關參加助直倒皖戰爭》的宣告，才知道自己打錯了如意算盤，慌了手腳。14日，段祺瑞壓迫徐世昌釋出“各軍停戰撤回原防”的命令，想推遲這場戰爭的爆發，但為時已晚。

張作霖