給馬其頓人和希臘人掌握。亞歷山大特別注意籠絡埃及的宗教勢力，對祭司大獻殷勤，慷慨饋贈。為了表示對埃及神只的尊崇，他穿越茫茫沙漠前往錫瓦綠洲的阿蒙神廟，進行了一次極其隆重的拜謁。埃及的祭司在感激之餘，宣佈年僅24歲的亞歷山大為太陽神阿蒙的兒子，埃及法老的合法繼承人。這次西瓦之行給亞歷山大增添了一層神秘的色彩，後人對此有許多揣測和渲染，甚至傳說阿蒙神曾諭示他將戰勝一切敵人，成為全世界的統治者。

此外，亞歷山大還在尼羅河三角洲建立了一座城市，並用自己的名字命名為亞歷山大里亞（今埃及亞歷山大）。

五、征服波斯

前331年春，亞歷山大在埃及補充了自己的軍隊後，北上向波斯腹地進發，經過巴勒斯坦、敘利亞，來到了美索不達米亞。在底格里斯河左岸的阿貝拉城附近的高加米拉（gauga）平原上，亞歷山大統領40,000步兵和7,000騎兵，面對御駕親征的大流士三世召集的波斯帝國各部族軍隊。普魯塔克的《希臘羅馬名人傳》認為波斯軍數量達100萬，另一歷史學家阿里安則說是40,000騎兵、100萬步兵、200輛大鐮刀戰車、15頭戰象。這些數字顯然是誇大了的，保守估計波斯軍的實際兵力約為10萬步兵和45萬騎兵。

10月1日清晨，雙方開始交戰。波斯軍首先發動攻勢，大流士命令綁著鋒利刀劍的戰車全力衝撲過去，希望以數目眾多、裝備精良的戰車一舉擊潰馬其頓的方陣。然而，亞歷山大事先對馬其頓軍隊進行了精心部署，當波斯戰車進攻時，馬其頓軍隊讓開一條通路，聽任其穿越而過。疾馳而過的波斯戰車未能對馬其頓的密集方陣造成多大危害，反而遭到預先埋伏好的馬其頓弓箭手的迎頭射擊。主力戰車兵的撲空使波斯隊形混亂，失去自制。這時，亞歷山大率領輕快的騎兵，向波斯軍隊的左翼猛衝過去。波斯軍頓時陣勢大亂，潰不成軍。大流士帶領殘軍逃往米底，波斯軍隊幾乎全軍覆沒。

高加米拉戰役的勝利，標誌著波斯帝國的崩潰。前330年，亞歷山大繼續向東推進，佔領了巴比倫。為了籠絡人心，亞歷山大對巴比倫的神只表示尊崇，特令修復主神馬都克的廟宇。不久，他又侵佔了波斯首都蘇薩和波斯波利斯，深入到波斯帝國的腹地。亞歷山大在此進行了驚人的擄掠，洗劫了蘇薩和波斯波利斯的王宮，奪得無數金銀和財寶。僅在波斯波利斯的金庫中便掠得120,000塔蘭特的財寶。鉅額的金銀財寶被源源不斷地送往馬其頓或賞賜給將士。亞歷山大藉口報復波斯人過去對希臘聖地的“侮辱”，下令焚燬了波斯國王的王宮（一說是亞歷山大在王宮中舉行盛大酒宴時，由於不慎引起大火）。

此後，亞歷山大移兵北上，展開長途奔襲，佔領了米底首府埃克巴坦那（ecbatana，今伊朗哈馬丹）。為了追蹤大流士三世，他率軍經過險峻的山嶺和無水的荒漠，於前330年來到了帕提亞和巴克特里亞地區。這時，巴克特里亞總督貝蘇斯（bess）擁兵自立，擒殺了大流士，自稱波斯國王。不久，貝蘇斯為共謀者所棄，被亞歷山大擒獲。亞歷山大召開了有巴克特里亞貴族參加的審判大會，並以公訴人身份指控貝蘇斯對自己的君主和親戚大流士下毒手。他把自己打扮成波斯帝國政制的維護者，依照波斯習慣處貝蘇斯以極刑。亞歷山大找到大流士三世的屍體，按照國王禮儀將其安葬在波斯王室的墳墓中。大流士三世死後，波斯阿契美尼德王朝便告終結。亞歷山大以其“合法繼承人”自居，迎娶了大流士的長女為妻，並將她的妹妹許配給愛人赫費斯提翁。這樣，他們的後代就是表親關係。亞歷山大還為80名馬其頓侍衛挑選了妻子，這些女子均來自波斯和米底的貴族家庭。

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